椎间盘退变（IVDD）是引发腰痛（LBP）的核心病理基础，全球患者数量预计2050年将达8.43亿，给医疗系统带来沉重负担。天然椎间盘（IVD）为无血管复杂组织，由中央髓核（NP）、外周纤维环（AF）及上下软骨终板（CEP）构成，衰老与异常机械应力可诱导髓核细

　　椎间盘退变（IVDD）是引发腰痛（LBP）的核心病理基础，全球患者数量预计2050年将达8.43亿，给医疗系统带来沉重负担。天然椎间盘（IVD）为无血管复杂组织，由中央髓核（NP）、外周纤维环（AF）及上下软骨终板（CEP）构成，衰老与异常机械应力可诱导髓核细胞（NPCs）衰老死亡、细胞外基质（ECM）降解及机械失稳，形成IVDD病理级联。当前临床保守治疗仅能缓解症状，脊柱融合术无法恢复椎间盘生理功能且易引发相邻节段退变（ASD）。退变椎间盘微环境呈酸性、高氧化应激、炎症风暴及动态机械压缩特征，单纯细胞注射存在存活率低、组织整合差等问题，传统生物材料缺乏生物再生诱导信号。研究人员提出细胞与生物工程材料协同治疗策略：细胞来源已从干细胞、椎间盘来源细胞拓展至3D培养的细胞球体与类器官，通过预组装增强细胞在恶劣微环境中的存活与再生潜能；生物材料支架需模拟天然ECM生化组成、提供适宜机械微环境、递送生物活性因子并主动调控病理环境，其中可注射水凝胶可实现微创原位凝胶化，形成适配不规则缺损的三维多孔支架。该协同策略推动IVD再生研究从单因子递送向“细胞-材料”工程化协同平台范式转变，为同时实现组织再生与微环境重塑提供新路径。

　　腰痛（LBP）是全球致残的首要原因，椎间盘退变（IVDD）作为其核心病理基础，导致巨大社会经济负担。天然椎间盘（IVD）由髓核（NP）、纤维环（AF）和软骨终板（CEP）组成，衰老与异常机械应力驱动髓核细胞（NPCs）衰老死亡、细胞外基质（ECM）降解及机械失稳，构成IVDD病理级联。现有临床干预手段如保守镇痛与脊柱融合术仅能缓解症状，无法恢复椎间盘生理功能，还可能引发相邻节段退变（ASD）。退变椎间盘微环境具有酸性、高氧化应激、炎症风暴及动态机械压缩特征，导致移植细胞存活率低、凋亡增加。单纯细胞注射治疗存在细胞滞留差、组织整合不足等问题，传统生物材料缺乏生物诱导活性。组织工程技术为IVDD再生提供了理论基础，而细胞与生物材料协同策略通过材料优化细胞存活微环境、增强细胞功能，成为当前研究热点，研究范式已从单因子递送转向“细胞-材料”工程化协同平台，实现组织再生与微环境重塑的双重目标。

　　IVD通过NP、AF与CEP的协同作用维持机械与代谢稳态。NP位于中央，富含蛋白聚糖与Ⅱ型胶原（Col-II），依赖CEP与AF实现营养交换；AF由同心圆排列的胶原纤维层构成，外层以Ⅰ型胶原（Col-I）为主，内层含Col-II，AF裂隙会导致NP突出并触发炎症级联；CEP厚度约0.6 mm，是营养物质扩散的关键通道，其钙化或纤维化会加速细胞凋亡与ECM降解。细胞层面，胎儿期NP富含脊索细胞，10岁左右分化为NPCs，伴随增殖能力下降、衰老凋亡增加，NP代谢向分解表型转变。髓核祖细胞（NPPCs）的衰老与耗竭导致IVD自我修复能力丧失，脂质纳米颗粒递送Klotho环状RNA可重编程衰老NPPCs，恢复其再生潜能。衰老细胞形成的衰老相关分泌表型（SASP）会加剧炎症微环境与基质降解，氧化应激与线粒体功能障碍进一步诱导细胞死亡。细胞表型改变、脊索细胞丢失及祖细胞耗竭共同导致种子细胞匮乏，为IVDD再生修复提供了细胞层面的理论依据。

　　生物材料支架需同时满足组织缺损修复、ECM生化模拟、机械微环境调控、生物活性因子递送及病理微环境调节功能，且具备良好生物相容性。可注射水凝胶可实现微创精准递送与原位凝胶化，是临床转化潜力较高的载体，目前主要包括天然高分子水凝胶、脱细胞ECM水凝胶、合成高分子支架及多功能复合支架四大类。

　　天然高分子材料具有优异生物相容性、低免疫原性及类ECM生化特征，分为多糖基与蛋白基水凝胶两类。

　　与GDL比例调控）、物理共混（如胶原复合）、化学改性（如氧化耦合RGD肽）及微结构优化（如悬浮生物打印构建机械梯度），可提升抗降解能力与细胞黏附性。透明质酸（HA）通过物理共混（如胶原复合优化流变学性能）、化学交联（如甲基丙烯酸化HA（HAMA）与明胶甲基丙烯酰（GelMA）光交联）、宏观结构仿生（如HA水凝胶模拟NP相与聚己内酯（PCL）泡沫构建AF相的双相复合）及生化组分模拟（如胺化HA系统调控糖胺聚糖（GAG）/羟脯氨酸（HYP）比例），实现干细胞定向分化诱导与三维结构重建。

　　蛋白水凝胶含天然RGD细胞黏附位点与基质金属蛋白酶（MMP）敏感位点，更利于模拟ECM微环境。胶原作为IVD主要结构蛋白，Col-I用于模拟AF结构，Col-II模拟NP软骨样微环境，京尼平交联可提升支架稳定性，0.1%京尼平交联Col-II支架可促进脂肪源性干细胞（ADSCs）的NP样表型分化。明胶甲基丙烯酰（GelMA）通过浓度调控优化机械性能与生物效应，5% GelMA为NPCs负载的最佳浓度；表面修饰His-Ala-Val（HAV）肽可增强细胞-材料相互作用，改善线粒体功能。纤维蛋白原（FibGen）经京尼平交联优化后，1 mg/mL浓度可兼顾机械性能与细胞活性，适用于AF缺损修复。自组装肽（SAPs）如FEFEFKFK八肽可形成β-折叠纳米纤维网络，30 mg/mL浓度下能恢复NPCs表型并促进ECM沉积；RADA16-I及其功能化衍生物通过偶联BMP-7活性片段、酸敏感离子通道抑制剂Sa12b或线粒体靶向肽RMOTS-c，分别实现细胞活性保护、酸性微环境调控及氧化应激缓解，通过AMPK/SIRT1轴增强ECM再生。

　　脱细胞ECM（dECM）水凝胶通过物理化学改性实现天然组织力学性能恢复与智能响应功能。物理结构调控方面，去污剂-核酸酶联合冷冻干燥技术制备的dECM支架孔隙率达81.28%-84.10%，0.02%京尼平交联脱细胞髓核（dNP）基质可优化弹性模量与基质稳定性，dNP与Col-I复合体系具备自发成纤维物理特性。多相基质杂化方面，脱细胞纤维环基质（DAFM）与硫酸软骨素（CS）复合可重塑AF纤维网络并降低免疫原性；dNP与CS按3:1体积比混合可优化基质力学性能；负载生长分化因子5（GDF-5）或转化生长因子β3（TGF-β3）的PLGA微球可构建时空缓释递送平台。智能功能改性方面，脱细胞颗粒耦合纳米酶与细胞因子的类器官前体基质可主动调控局部微环境；甲基丙烯酰胺化DNPM（DNPM-MA）光交联水凝胶具备抗炎与衰老调控活性；整合外泌体（dECM@Exo）的热敏dECM水凝胶可实现原位快速固化与长效因子释放，重塑椎间盘早期代谢稳态。

　　合成高分子材料如聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚乳酸（PLA）、聚氨酯（PU）及聚乙二醇（PEG）具备可调机械强度与降解动力学，可匹配IVD力学需求。PLGA微球获FDA批准，作为细胞与药物载体可实现TGF-β3长效缓释，促进间充质干细胞（MSCs）向NP样细胞分化；负载 kartogenin（KGN）的PLGA微球与GelMA/富血小板血浆（PRP）复合水凝胶可通过Nrf2/TXNIP/NLRP3轴增强ADSCs抗氧化能力与NP样分化；共载TGF-β1与抗miR-141的PLGA微球可靶向促进NPCs增殖并抑制凋亡。PLA通过孔隙率调控或双网络水凝胶复合可制备具备特定黏弹性的仿生支架，PLA纳米颗粒可实现疏水性药物负载与控释，如姜黄素@PLA纳米颗粒通过NF-κB与MAPKs信号通路发挥抗炎与免疫调节作用。PU弹性体可模拟IVD动态机械环境，聚醚碳酸酯聚氨酯（PECUU）通过调节嵌段长度可模拟AF内-外层硬度梯度，排列纳米纤维聚碳酸酯聚氨酯支架可构建AF-NP胶原过渡区，提升多相植入物的机械稳定性与宿主整合能力。PEG水凝胶通过共价修饰层粘连蛋白模拟肽，可模拟天然NP机械刚度，通过整合素与 syndecans介导的YAP/TAZ机械敏感通路维持NPCs健康表型。

　　多功能复合支架通过化学改性与物理掺杂，实现对高ROS与复杂机械微环境的智能感知与调控。针对氧化应激微环境，负载普鲁士蓝（PB）纳米酶（具备CAT与SOD模拟活性）的GelMA/硫酸软骨素甲基丙烯酰胺（ChsMA）复合微球（GMPB）可降解H

　　并清除过量ROS，保护骨髓间充质干细胞（BMSCs）免受氧化损伤；负载墨鱼 ink纳米颗粒（CINPs）的GelMA微球可通过NRF2/HO-1通路提升NPCs存活率与基质合成活性。针对机械微环境调控，热敏聚丙烯酰胺-丙烯酸共聚物微凝胶可通过TRPV4与Piezo1机械敏感通道激活MAPK通路，诱导ADSCs向NP样细胞分化；结冷胶/聚乙二醇二丙烯酸酯（GG/PEGDA）双网络水凝胶微球（直径15-150 μm）可为BMSCs提供稳定三维机械支撑与增殖空间。针对AF破裂术后修复，多巴胺与胶原模拟肽改性的氧化透明质酸（OHA-DA-PAM）三网络复合水凝胶具备优异组织黏附与生物密封性能，通过持续释放TGF-β1招募内源性AF细胞，并抑制NF-κB/NLRP3炎症通路，阻断退变级联；基于聚乙二醇-b-聚L-蛋氨酸（PEG-b-PMet）的ROS响应水凝胶联合硒代蛋氨酸碳点，可通过智能相变、ROS清除与线粒体自噬重塑，构建多维抗氧化保护策略。

　　种子细胞是激活再生级联、调控局部微环境与重建ECM稳态的核心。理想种子细胞需耐受缺氧、酸性、高渗、营养匮乏及炎症浸润的IVD微环境，并具备定向分化为NP、AF或CEP表型的能力，研究已从单细胞移植向多来源细胞筛选、功能修饰及空间结构构建演进。

　　间充质干细胞（MSCs）因多向分化潜能与免疫调节特性成为研究热点。骨髓间充质干细胞（BMSCs）是传统优质干细胞来源，在脱钙骨基质或多尺度多孔杂化支架中可被有效诱导，与AF细胞共培养时Col-II与GAG基因上调早于脂肪源性干细胞（ADSCs），形态更接近AF样细胞，是AF组织工程的首选细胞源；Sox9与BMP2基因双转导可协同促进基质合成；负载纳米酶或小分子药物的微球支架可显著提升其在退变微环境中的存活率。ADSCs向NP样细胞分化依赖微环境生化信号，GDF-5诱导或Col-II与硫酸软骨素丰富的脱细胞基质可定向诱导其分化，基质中Col-II组分通过激活 Sonic Hedgehog（Shh）信号通路驱动其定向分化；激活Nrf2/TXNIP/NLRP3轴可增强其抗ROS能力与抗凋亡活性；其机械感知特性可通过可注射热敏微凝胶的机械刺激高效启动NP样分化。人脐带间充质干细胞（UC-MSCs）具有更原始的干细胞特性与极低免疫原性，体外定向分化为NPCs或软骨祖细胞（CPCs）后，可高效上调NP特异性标志物FOXF1与KRT19，异体移植中组织修复效果优于未分化MSCs。

　　椎间盘来源细胞具有组织记忆与表观遗传特征，定向分化优势显著。髓核来源干细胞（NPDCs）共表达GD2与Tie2，增殖能力与BMSCs相似但成软骨潜能更优，更适用于NP组织再生。不同解剖部位来源干细胞功能存在差异：软骨终板来源干细胞（CESCs）成骨与成软骨潜能更强，需根据起源部位特异性选择。NP干细胞（NPSCs）与脱细胞NP基质（DNPM）或CS水凝胶复合可高表达类天然NPCs基因谱与软骨基质，但其在退变IVD中数量有限且易衰老。脂质纳米颗粒递送Klotho环状RNA或慢病毒过表达IGF-1与TGF-β3，可通过SIRT6/NRF2/HO-1通路恢复衰老NPSCs增殖能力，重启ECM合成代谢。AF干细胞（AFSCs）分化行为受支架理化性能显著影响，刚性底物促进Col-I表达（模拟AF外层），柔性底物促进Col-II与聚集蛋白聚糖表达（模拟AF内层），需设计梯度机械性能支架以诱导AFSCs形成分层结构；脱细胞AF基质与CS复合水凝胶负载碱性成纤维生长因子（bFGF）可显著增强AFSCs胶原与GAG分泌。CESCs在骨-软骨界面复合支架构建中，可作为椎体与IVD间的理想桥接细胞。

　　细胞治疗已从传统单细胞悬液向工程化3D微组织与类器官演进。针对体外扩增中细胞表型丢失问题，缺氧微粒模型可维持Brachyury与CD44表达，实现表型自我更新；部分消化的脊索细胞富集NP组织块共培养或hMSCs缺氧预处理可促进基质合成。3D细胞球体技术通过N-钙黏蛋白/整合素β1介导的细胞连接重塑细胞骨架与微环境，鼻软骨细胞球体具备优异微创注射与整合潜力，MSCs与原代细胞共培养可通过旁分泌作用抑制炎症表达，并可在微球内自组装形成仿生核壳结构。脱细胞ECM颗粒共组装的髓核类器官前体（NP-OP）可通过主动调控局部炎症反应与清除过量ROS，在重度缺损模型中实现高效组织重塑；全椎间盘类器官（IVDOs）构建中，叶酸（FA）通过激活PI3K-AKT与TGF-β信号通路特异性诱导髓核类器官（NPOs）发育，结缔组织生长因子（CTGF）驱动纤维环类器官（AFOs）定向分化，结合分段特异性动态水凝胶与数字光处理（DLP）3D打印技术，可精准复现“中央胶状髓核-外周同心纤维环”的多相力学架构，突破复杂异质组织一体化再生难题。

　　3D打印技术通过宏观与微观层面的结构与机械梯度精准控制，为IVD仿生制造与个性化修复提供工程手段。在AF微结构精准重建方面，电流体动力（EHD-jet）3D打印可制备具有分层结构的PCL支架，通过精确控制纤维沉积角度，赋予支架与天然组织匹配的轴向压缩与周向拉伸力学性能。南宫28登录入口多相材料一体化打印技术将PLA框架与静电纺丝PCL/POSS纤维束（模拟AF）及负载BMSCs的GG/PEGDA双网络水凝胶（模拟NP）整合构建，压缩模量接近天然IVD；柔性聚乳酸（FPLA）打印的黏弹性支架具备更优抗疲劳性能与组织诱导能力。基于患者MRI数据的3D生物打印可定制丝素蛋白/弹性蛋白支架，完美匹配解剖形态；多材料悬浮生物打印通过微结构与梯度力学精细调控，实现从AF各向异性到全椎间盘多相一体化的整体仿生构建。3D打印PCL基树脂制备的三维微支架可高密度负载人BMSCs细胞球体，有效提升局部机械适应性与细胞存活率，维持早期NP样表型。

　　IVDD微环境具有缺氧、营养匮乏、酸性及ROS显著升高特征，传统细胞治疗依赖植入细胞自身再生能力，疗效有限，“细胞-材料协同”策略成为研究新范式。先进生物材料通过孔隙率、刚度、黏弹性及可注射性等理化性能的工程化定制，适配椎间盘组织异质性，将物理信号转化为调控细胞命运的生物化学信号；通过引入RGD或HAV等生物活性基序优化细胞黏附，从天然水凝胶演进为整合ROS清除纳米酶与抗炎化合物的合成纳米材料，实现退变微环境协同重塑。该协同调控不仅延缓种子细胞衰老死亡，还可保护线粒体功能，恢复ECM合成代谢；正交级联催化（OTC）系统可将局部过量乳酸转化为丙氨酸，在重塑微环境代谢稳态的同时抑制NPCs衰老与炎症反应。细胞空间组织形态也发生深刻变革，从传统单细胞悬液向自组织类器官构建演进，3D微环境培养可有效维持细胞健康表型，工程化功能细胞单元嵌入精准调控的水凝胶或脱细胞基质支架后，具备更强自我更新能力与基质沉积效率。但作为人体最大的无血管器官，椎间盘极端微环境限制类器官存活与临床转化，下一代基质工程需从动力学支撑向主动细胞保护演进，如在水凝胶基质中整合原位产氧或ATP生成系统，缓解缺氧条件下的细胞代谢应激。生物力学因素对协同修复同样关键，动态黏弹性聚合物支架可模拟天然IVD力学行为，通过机械转导通路激活特定力敏感离子通道，驱动干细胞分化与基质生物合成；但富含可逆动态键的智能响应材料在长期脊柱高频循环载荷下易发生疲劳蠕变与力学失效，未来多尺度复合支架设计可引入互穿聚合物网络（IPNs）等抗疲劳组分，赋予材料优异的动态压缩抗疲劳性能。目前“细胞-材料协同”策略已在临床前模型中展现巨大潜力，但临床试验仍局限于简单单细胞悬液移植，未来需整合高效天然生物活性单体至刺激响应递送系统，结合单细胞RNA测序与空间转录组学解析IVDD细胞异质性，为个性化生物材料精准定制提供多组学导航；同时需利用具备结构梯度的仿生支架，实现NP、AF与CEP的一体化协同修复；在制造与调控层面，需优化生物材料灭菌工艺，避免常规热或高能辐射灭菌导致的生物活性成分失活，推动IVDD再生治疗从基础研究向临床转化迈进。